【有机名人反应】——Reimer-Tiemann 反应（Reimer-Tiemann Reaction)
Reimer-Tiemann 反应
介绍
Reimer-Tiemann 反应由 K. Reimer 和 F. Tiemann 于 1876 年发现，主要通过氯仿与苯酚在 10% NaOH 溶液中的作用生成邻羟基苯甲醛。[font color="#FF0000"]这一反应方法通常用于苯酚和杂环酚类化合物的甲酰化[/font]
。在这些开创性研究发表后，多个研究小组进一步探讨了该反应条件对取代苯酚和电子丰富的杂环化合物的影响。
在 1880 年代，K. Auwers 报告了在甲酰化的过程中生成的氯代取代环己二烯酮，这些环己二烯酮后来被称为异常 Reimer-Tiemann 产物。
同样在 1880 年代初期，G.L. Ciamician 和 M. Dennstedt 发现，在 Reimer-Tiemann 反应条件下，吡咯的钾盐会发生环扩展生成 3-氯吡啶，这一转化现象今天被称为 Ciamician-Dennstedt 重排（也称为异常 Reimer-Tiemann 反应）。
Reimer-Tiemann 反应的特征
- 这是唯一在碱性条件下发生的亲电芳香取代反应。
- 反应的底物包括苯酚、萘酚、烷基化、烷氧基化及卤代苯酚、水杨酸衍生物、以及杂环酚（如羟基喹啉和羟基嘧啶）、吡咯和吲哚等。
- 反应中，底物（苯酚）通常溶解在 10-40% 的碱性溶液中，加入过量的氯仿，在高温下剧烈搅拌。
- 除了氯仿外，还可以使用其他二氯卡宾前体（如三氯乙醛、三氯硝基甲烷等）。
- 该反应产率通常适中。
- 尽管区域选择性不高，但邻位甲酰化产物往往占主导地位。
- [font color="#FF0000"]当邻位已经有取代基时，会生成对位甲酰化苯酚。[/font]
- 在吡咯的情况下，如果邻位取代基是 CO2H 或 CO2R 羧基，通常会发生脱羧反应生成邻位甲酰化产物；类似地，邻位烷氧基苯酚也会发生脱烷基化生成邻位甲酰化苯酚。
- 在环糊精存在的情况下，通常会生成对位甲酰化产物。
机制
- 二氯卡宾的生成：在碱性条件下，氯仿发生去质子化生成三氯甲基负离子，接着失去一个氯离子，形成具有高反应活性的二氯卡宾。
- 与苯酚的反应：二氯卡宾攻击苯酚的芳香环，首先形成不稳定的邻位二氯甲基苯酚中间体。随后，通过水解和质子化步骤，得到邻位甲酰基苯酚产物。
- 异常产物的生成：在某些情况下，如当底物为吡咯或烷基苯酚时，反应会产生异常的重排或扩环产物。
合成应用
- 三环倍半萜 (±)-β-蒎烯的全合成：该合成由 E. Wenkert 等人完成。首先将 carvacrol 置于典型的 Reimer-Tiemann 反应条件下，生成了 6-二氯甲基-3-异丙基-6-甲基-环己-2,4-二烯酮。通过在 DMSO 中与碳酸钠作用，发生环化，得到双环卤代酮，最后在 Pd/C 催化剂的存在下氢化得到最终产物。
- 2-氨基-1,8-萘啶的合成：S.C. Zimmermann 等人通过 Reimer-Tiemann 反应对 2,6-二氨基吡啶进行甲酰化，得到 2,6-二氨基吡啶-3-甲醛，然后通过 Friedländer 反应合成目标化合物。
- Indatraline 衍生物的合成：K.C. Rice 实验室合成了一系列含有甲氧基的 indatraline 衍生物，并测量了它们与单胺转运蛋白结合位点的亲和力。反应从 2,3-二氯苯酚的 Reimer-Tiemann 甲酰化开始，最终得到一个单一的区域异构体。
总结
Reimer-Tiemann 反应是一个重要的有机合成方法，尤其在苯酚和杂环化合物的甲酰化中应用广泛。尽管产率可能中等，且反应的区域选择性不高，但通过调整反应条件和底物的结构，能够成功合成许多重要的化合物。
参考文献：
Kürti, L., & Czakó, B. (2005). Strategic applications of named reactions in organic synthesis: Background and detailed mechanisms. Elsevier.
