芳卤化合物的邻位锂化反应
邻位锂化反应
芳香化合物的邻位锂化反应，指有机锂试剂拔除芳环上邻位定位基团的α位质子，形成一个新的有机锂试剂，再与各种亲电试剂反应。邻位定位基团通常包含一个路易斯碱杂原子，能够增强芳环α位质子的酸性；定位效果最好的基团是酰胺，而氨基甲酸酯、砜、磺酰胺、卤素属于较弱的邻位定位基。
直接金属化基团（The direct metalation group，DMG）通常是一个路易斯碱性基团，它能够与路易斯酸性的锂阳离子发生相互作用，从而使烷基锂试剂能够从芳环上最近的邻位进行去质子化。只要去质子化过程不是由强碱性的芳基锂自身引发，生成的芳基锂中间体就可在锂化位点与各类亲电试剂发生原位取代反应。相较于传统的亲电取代反应（通常会生成邻位和对位取代的混合物），邻位金属化反应随后淬灭亲电试剂的路径因其区域选择性优势而更受青睐——该反应专一性地生成邻位取代产物。
DMG基团的性质
DMG基团应能够有效配位烷基锂化合物（这意味着结构中必须包含杂原子），以形成由配位复合物诱导近邻效应（Complex-induced proximity effect，CIPE）。同时，这些基团又需具备较弱的电亲性，以避免被烷基锂通过亲核进攻而发生反应。在某些情形下，诱导效应也可能发挥作用，例如增强芳环α位质子的酸性。值得注意的是，定向金属化基团（DMGs）并非单独决定金属化位置；芳环上的空间位阻以及其他官能团同样具有显著影响。
强DMG基团：
中DMG基团：
弱DMG基团：
影响锂取代位置的因素
- 当两个DMG基团在芳环上呈1,3-取代模式时，它们会通过协同配位作用引导烷基锂试剂对二者之间的2-位进行锂化反应：
- 当两个DMG基团在芳环上呈1,4-取代模式时，金属化反应将优先发生在较强DMG的邻位；若二者强度相近，则可能生成混合产物：
- 即使在DMG基团存在的情况下，苄位仍可能更易发生金属化反应：
碱与溶剂的性质
通常这类金属化反应需要使用强烷基锂试剂，其中甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂最为常见。这些烷基锂在溶液中会以不同聚集态存在，而胺类添加剂的加入能够解离这些聚集体，由于碱性增强从而加速反应进程。四甲基乙二胺（TMEDA）作为一种双齿胺配体效果显著，因此应用更为广泛。
金属化芳烃的反应性
金属化芳烃可与多种亲电试剂发生反应，常见示例如下：
ArCHO、RCHO、D₂O、RX、CO₂、(RS)₂、TMSCl、B(OR)₃、DMF、Bu₃SnCl、TsN₃、BnX、HCO₂Et、RCOCl、Ac₂O、RNCO、RCN、X₂、末端环氧化物、S₈、Se、ZnCl₂
通过金属化芳烃的转金属化反应，可实现过渡金属催化的转化过程。若亲电试剂本身含有酸性质子，其亲核进攻速率应快于去质子化反应。
实例:
杂环化合物的金属化
理化位置
这些杂环许多可以二次理化
吡啶的直接锂化方法非常实用，因为烷基锂可对吡啶进行加成反应；另外，通过锂-卤交换反应能够专一性地获得2-锂代吡啶。
注意事项
除了杂原子之外，DMG基团也会影响金属化反应位点。对于杂环化合物的金属化反应，通常使用烷基锂以及锂酰胺类试剂。这类锂化反应一般选择醚类或四氢呋喃作为溶剂，并常添加TMEDA或HMPA作为配体来络合金属阳离子。另外，需注意杂环化合物有时可能发生分解：
侧链金属化
实例:
非芳香化合物金属化
一些常见的例子：
这些金属化反应之所以能够实现，得益于底物中存在的定向基团，并且其反应进程受到多种因素的综合调控，例如：共振效应、立体电子效应、诱导效应、位阻效应以及复合诱导邻近效应（CIPE）。CIPE是一种用于描述定向基团上路易斯碱性杂原子与烷基锂之间形成的预锂化复合物的非经典理论模型。通过该复合物的形成，锂化试剂被引导至底物中酸性相对较高的质子附近，从而解释了所观察到的区域选择性。
